Съвременните постижения в областта на кардиологията на клетъчно-молекулярно ниво позволиха да се подложат на критично преосмисляне позициите по въпросите на патофизиологията и лечението на артериална хипертензия (АХ), до този момент смятани за непоклатими. Настъпи разчупване на старите стереотипи: вместо концепцията за приоритетност на хемодинамичното разтоварване (понижаване на АН) е постулирано главното направление на лечебните мероприятия – необходимостта от корекция на ендотелната дисфункция, тъй като, според мнението на мнозина водещи специалисти, АХ е “болест на ендотела”.
Ендотелната дисфункция – това е понижена способност на ендотелните клетки да секретират ендотел – зависимият фактор за релаксация (ЕЗФР) – NO, с относително или абсолютно увеличение на синтеза на съдосвиващите, агрегационни и пролиферационни фактори. Един от важните компоненти на ендотелната дисфункция е хиперактивацията на ренин-ангио-тензин-алдостероновата система (РААС).
През последните 5-10 години във възгледите на водещите специалисти в областта на кардиологията по отношение на патофизиологията, диагностиката и лечението на АХ настъпиха твърде съществени промени, отразени в Европейските препоръки за диагностика и лечение на АХ (2003). Окончателно е призната полигенността на есенциалната АХ, което означава, че е необходимо тя да се разглежда не само като болест на хронично повишеното АН, но и като сложен комплекс от взаимно свързани хемодинамични, метаболитни и неврохуморални нарушения.
В Европейските препоръки за диагностика и лечение на АХ са внесени редица съществени допълнения:
1. Отделена е “абдоминалната” (андрогенна) форма на затлъстяване като маркер за “метаболитния синдром”, един от компонентите на който се явява АХ;
2. Отделянето на захарния диабет (ЗД) като един от водещите фактори на риск, увеличаващ честотата на формиране на високи нива на АН, е практически двойно;
3. Към маркерите на риск от поражение на ендотела (основното звено в патогенезата на АХ) е прибавен С-реактивният протеин. Доказано е, че неговото ниво е не по-малко значим предиктор на сърдечносъдовите усложнения от нивото на холестерола на липопротеините с ниска плътност;
4. Наличието на микроалбуминурия е признак за поражение на “органите-мишени” при АХ (и по-точно на бъбреците), докато протеинурията е признак за асоциирана патология на бъбреците;
5. Повишаването на нивото на креатинин в границите на 107-133 ммол/л е признак за увреждане на “органите-мишени”, докато концентрацията на креатинин в серума, превишаваща 133 ммол/л, свидетелства за полиморбидно състояние.
РААС играе важна роля за регулирането на АН, на електролитния и водния баланс, във връзка с което фармакологичната блокада на тази система на всякакво равнище може да даде положителни ефекти при лечението на АХ.
Понастоящем са получени доказателства за четири групи от всички класове хипотензивни препарати, способни да подобрят ендотелната функция: антиоксиданти, антагонисти на калция, АСЕ инхибитори и ангиотензин рецепторините блокери. При тяхното разпределение въз основа на нарастването на фармакологичната ефективност от въздействието на ендотела край условната линия се проследява следната последователност: антиоксиданти (Убихинон – коензим Q10(ÎÎ) + L-Аргинин(ÎÎ) = антагонисти на калция (ÎÎ) + инхибитори на НМG-CoA редуктазата ( статини) (ÎÎÎ) = АСЕ инхибитори.
Историята на внедряване в клиничната практика на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори) започва през 1965 г., когато бразилският изследовател Ferreira открива способността на отровата от кротала Bothrops Jararaca да стабилизира брадикинин. След това редица научно-биологични лаборатории доказват, че ензимът, който стабилизира брадикинин, е идентичен на АСЕ-инхибиторите. През 1971 година в лабораторията на фирма “Squibb” е синтезиран първият АСЕ-инхибитор – тепротид, който е отделен непосредствено от отровата на змията Bothrops Jararaca. Въпреки устойчивия хипотензивен ефект, токсичното действие на този инхибитор става препятствие за приложението му в клиничната практика. През 1975г. в същата лаборатория е създаден първият перорален АСЕ-инхибитор SQ14.225 – “Каптоприл”, скоро са синтезири и други два – “Еналаприл” и “Лизиноприл”.
По силата на своето въздействие върху ендотела АСЕ-инхибиторите са равни на статините (препаратите, понижаващи холестерола), чиято ефективност в профилактиката и регреса на атеросклеротичните поражения и дисфункцията на ендотела е доказана при многобройни изследвания.
Днес са известни повече от 20 АСЕ-инхибитори, които, въпреки голямото им количество, според химическата им структура, отговорна за свързването с йоните на цинка в активните центрове на системния и тъканен АСЕ, се подразделят на четири групи:
1. Съдържащи сулфхидрилна група (каптоприл, зофеноприл и др.);
2. Съдържащи карбоксиалкилна група – карбоксиалкилдипептиди (лизиноприл, еналаприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, целазаприл, беназаприл);
3. Съдържащи фосфилна група (фозиноприл);
4. Съдържащи хидроксамонова група (идраприл).
L. Opie на базата на разтворимостта и метаболизма предложи да се отделят три класа АСЕ-инхибитори :
I. Липофилни – активни АСЕ-инхибитори, които в черния дроб се подлагат на биотрансформации. Активните и неактивни метаболити на АСЕ-инхибиторите се извеждат от организма чрез бъбречната екскреция (каптоприл, алацеприл, алтиоприл);
II. Хидрофилни – активни АСЕ-инхибитори, които не се метаболизират в организма, циркулират в него без да се свързват с плазмения белтък и се изхвърлят от бъбреците в неизменен вид (лизиноприл);
III. Пролекарства – неактивните АСЕ-инхибитори след метаболитната трансформация (хидролиза) в черния дроб и другите тъкани стават активни във формата на диацидни метаболити, извеждат се чрез бъбреците, жлъчката и изпражненията (фозиноприл, трандолаприл, спираприл).
Освен това в групата на АСЕ-инхибиторите се различават: А – активни лекарствени форми (каптоприл, лизиноприл и либензаприл), Б – пролекарства, които след всмукването в стомашно-чревния тракт, подлагайки се на хидролиза до диацидни метаболити, стават активни (еналаприл – еналаприлат, фозиноприл – фозиноприлат).
По продължителност на антихипертензивното действие АСЕ-инхибиторите е прието да бъдат класифицирани на: а – препарати с кратковременно действие, които е необходимо да се вземат 2-3 пъти на ден (каптоприл); б – препарати с пролонгирано действие, които осигуряват 24-часов контрол на нивото на АН при вземане 1-2 пъти на ден (лизиноприл, еналаприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл и др.).
Всички АСЕ-инхибитори притежават кардио-, вазо-, нефро-протективни и метаболитни ефекти:
1. Кардиопротективни ефекти – възстановяване на баланса между потребността и обезпечаването на миокарда с кислород, понижаване на пред-натоварване и след-натоварване на лявата камера, намаляване на обема и масата на лявата камера, забавяне на ремоделирането на ЛК, намаляване на симпатиковата стимулация, антиаритмични ефекти;
2. Вазопротекторни ефекти – директно антиатерогенно влияние, антипролиферативно и антимиграционно влияние върху клетките на гладката мускулатура на съдовата стена, възстановяване и подобряване на ендотелната функция, антитромбогенен ефект, усилване на ендогенната фибринолиза;
3. Нефропротекторни ефекти – понижаване на вътрешно-кълбовидната (?) хипертензия, увеличение скоростта на кълбовидната (?) филтрация, увеличаване на натрийурезата и намаляване на калийурезата, намаляване на протеинурията, увеличаване на диурезата (понижаване на ОЦК);
4. Метаболитни ефекти –усилване на разпадането на липопротеините с много ниска плътност и понижаване синтеза на триглицеридите(ТГ), усилване синтеза на липопротеините с висока плътност (HDL холестерола), повишаване чувствителността на клетъчните рецептори към инсулин и усилване потреблението на глюкоза.
Многопрофилността на действието на АСЕ-инхибиторите позволи да бъдат наречени “златен стандарт в терапията на сърдечносъдовите заболявания”.
В основата на антихипертензивното действие на АСЕ-инхибиторите лежи тяхната способност да подтискат активността на ангиотензин-1-конвертиращия ензим (АСЕ-киназа ІІ), която контролира темпа на синтеза на ангиотензин ІІ, т.е. инхибирането на активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС). Като забавят активността на РААС, АСЕ-инхибиторите намаляват образуването на ангиотензин ІІ (АТ ІІ), като способстват за понижаването на техния вазоконстрикторен и агрегационен ефект и секрецията на алдостерон. По такъв начин антихипертензивното действие на АСЕ-инхибиторите е основано на тяхното сумарно въздействие непосредствено върху сърдечносъдовата система и индиректно с подобряването на реологичните параметри на кръвта (агрегационна активност на тромбоцитите и еритроцитите).
Механизмите на действие на АСЕ-инхибиторите върху хемореологията и микроциркулацията се опосредстват чрез биологичните структури на хомеокинезата, чрез които АСЕ-инхибиторите:
• активират локалната каликреин-кининова система, която е един от компонентите на вътрешната каскада от конверсия на плазминогена в плазмин. На свой ред плазминът (ензим, катализиращ хидролитичното разпадане на фибрина) помага за отстраняване на излишъка от фибриноген от съдовото русло, т.е. АСЕ-инхибиторите индиректно понижават нивото на плазмения фибриноген.
• понижават активността на тромбоцитарно-съдовото звено на хемостазата. Тромбоцитите у човека имат рецептори към АТ ІІ. Антитромбоцитарната активност на АСЕ-инхибиторите е свързана, от една страна, с блокадата на рецепторите на тромбоцитите, а от друга – с благоприятното влияние на АСЕ-инхибиторите върху съдовия ендотел (антиагрегатни ефекти) и намаляване на вътре-клетъчната концентрация на калций в тромбоцитите.
• забавят ръста, миграцията и пролиферацията на гладко -мускулните клетки на съдовете, трансформацията на моноцитите в пенливите клетки, предизвикват регресия на структурните изменения в артериолите (резистивни съдове).
• подобряват липидния кръвен профил чрез понижаване концентрацията на атерогенните липиди триглицериди, холестеролa с много ниска плътност (vLDL), холестеролa с ниска плътност (LDL) и увеличаване HDL холестерола с висока плътност; понижават глюкозния толеранс чрез увеличаване чувствителността на клетъчните рецептори към инсулин, което сумарно води до намаляване лепкавостта на кръвта.
Според препоръките на FDA ( Food and Drug Administration – Управление за контрол на лекарствените препарати и хранителните продукти (САЩ), приложението на АСЕ-инхибиторите е уместно при болни от АХ със съпътстващи заболявания: ИБС, усложнена от ОМИ (препоръчителни са само лизиноприл, каптоприл, рамиприл), захарен диабет с диабетна нефропатия и протеинурия, хронични заболявания на белите дробове и бронхиална астма, увреждания на бъбреците (без едностранни стенози в устията на бъбречните артерии), синдром на интермитиращо накуцване Claudicatio intermittens.
При АХ и метаболитен синдром АСЕ-инхибиторите могат да бъдат използвани както за монотерапия, така и в съчетание с други хипотензивни прапарати.
Лизиноприлът е лизиновият аналог на еналаприлата (метаболит на еналаприла). За разлика от еналаприла, лизиноприлът не е пролекарство, а активна форма на АСЕ-инхибиторите. Лизиноприлът е третият АСЕ-инхибитор (след каптоприла и еналаприла) от навлезлите в клиничната практика препарати от тази група, които не съдържат сулфхидрилна група (SH). Антихипертензивният ефект на лизиноприла настъпва от 1 до 3 часа след вътрешното приемане, пикът на действието му (максималната концентрация на препарата в кръвта) е след 6 часа, плазмения полуживот е 12-13 часа, продължителността на действието му - 24 часа. Стационарното, терапевтично ниво на лизиноприла в кръвта настъпва 2-3 дни след редовното приемане на препарата – 2 пъти на ден по 10 мг. Лизиноприлът предизвиква дилатация на артериолите и вените, което се съпровожда с понижаване на систолното и диастолното налягане поради понижаване на ПСС и притока на кръв към сърцето (венозно депониране).
Понастоящем съществуващата дискусия за използването на оригинални препарати или генерици (generic - родов, сходен) в програмата за лечение на АХ постулира: ние сме длъжни да предписваме ефективен, безопасен и качествен препарат и не е важно дали той е генерик или оригинален. В САЩ до 70% от лекарствените средства, използвани в клиничната практика са добри, качествени генерични препарати.
При лечението на 22 пациенти с АХ (І степен) ние използвахме като монотерапия (18 болни – 81,8%) генеричният АСЕ-инхибитор Lisigamma® (Woerwag Pharma) по нарастваща схема в зависимост от клиничния ефект (ниво на АН) от 10 до 20,0 мг ( средно 18,6±3,2 мг на 24 часа) еднократно – двукратно в денонощието в продължение на стационарното лечение (3,2±0,4 седмици). Средната възраст на пациентите беше 61,4±4,6 години, от тях жените бяха 12, а мъжете – 10.
При всички наблюдавани пациенти с АХ преди и след 4-седмичната терапия се проучваше агрегационната активност на тромбоцитите (АТр), електрофоретичната подвижност на еритроцитите (ЕФПЕ), изследваха се клиничните и биохимични показатели на кръвта: липиден профил, фибриноген, ниво на глюкозата.
Нормативните реологични кръвни показатели бяха определени при нормотоници (20 пациенти), подложени на поредното рутинно диспансерно изследване.
Тромбоцитарната хемостаза се изучаваше чрез записване на агрегацията на тромбоцитите (АгТр) на лазерен агрегометър (Aggregation Analyser – Biola Ltd (Юнимед, Москва) по метода Born при модификация O`Brien. Като индуктор за агрегацията се използва АДФ (аденозиндифосфат) – фирма “Serva”, Франция, в крайна концентрация 0,1 мкм.(N АгТ р = 44,2±3,6%)
Електрофоретичната подвижност на еритроцитите (ЕФПЕ) бе определяна на цитофотометър “Opton” в режим: I= 5mA, V=100 B, t=25˚. Придвижването на еритроцитите се регистрираше във фазово-контрастен микроскоп при увеличение 800 пъти. ЕФПЕ се изчисляваше по формулата: В=І/t.E, където І е пътят на еритроцитите в мрежата на окуляра – микроскопа в едната страна (см), t е времето на преминаването (сек.), Е – напрежението на електрическото поле (В/см). При всеки случай се пресмяташе скоростта на миграция на 20-30 еритроцити. Нормалната величина на ЕФПЕ – 1,128±0,018 мкм/см/сек. -1/В-1.
Нивото на общия холестерол (ОХС), HDL холестерола и на триглицеридите се определяше чрез ензиматичен метод на автоанализатор FM-901 (Labsystems – Финландия) с използване на реактиви на фирма “Randox”, Франция.
Концентрацията на vLDL холестерола и на LDL холестерола последователно бе разчитана по формулата на Friedewald W.T. (1972):
ХС ЛПМНП = ТГ/2,2
ХС ЛПНП = ОХС – (ХС ЛПМНП+ХС ЛПВП)
Пресмятането на индекса на атерогенност (ИА) се извършваше по формулата на А. И. Климов (1977):
ИА = (ОХС- ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП
Концентрацията на фибриноген в кръвната плазма се определяше фотометрично с турбодиметричния метод на регистрация “Fibrintimer”, Германия, с помощта на комерчески комплекти “Multifibrin Test-Kit” (Behring AG).
През пролетта на 2005 г. Международният диабетен фонд (IDF) внесе някои по-твърди критерии за определяне нормалното ниво на гликемията на гладно - < 5,6 ммол/л.
Резултатите от изследването преди и след лечението са представени на табл.1. Както се вижда от таблицата, към края на стационарното лечение се отбелязва статистически достоверно понижаване на САН и ДАН съответно с 10,5% и 12,2% (р<0,05). По-силно изразена, статистически достоверната положителна динамика е получена по отношение функционалното състояние на формените елементи на кръвта: АгТр се е намалило с 30,1% (p<0,01), скоростта на ЕФПЕ се е увеличила с 27,15% (р<0,001) (рис.3). Общо взето в групата към края на лечението е получена статистически недостоверна динамика по отношение на биохимичните кръвни показатели: концентрацията на ФГ, глюкозата в кръвта и ИА (сумарен показател на липидния кръвен спектър) са се намалили съответно с 16,8%, 10,8% и 10,3% (р>0,05).
При многофакторния анализ на получените резултати се проявява тясна директна корелационна връзка между динамиката на АгТр, нивата на АН: rАгТр – САН = 0,67 и rАгТр – ДАН = 0,72 (р<0,001). На свой ред функционалното състояние на еритроцитите, определяно чрез скоростта на ЕФПЕ, статистически достоверно (р<0,001), се намира в тясна обратна корелационна връзка с динамиката на нивата на АН и ИА: rЕФПЕ - САН = - 0,56, rЕФПЕ - ДАН = - 0,78, rЕФПЕ - ИА = -0,74.
При болните с АХ деформирането на еритроцитите се намали за сметка на изменението на еластичните и лепкави свойства на мембраната, които се определят от състоянието и взаимодействието на белтъците, от нивото на концентрацията на холестерол в тях. Деформирането на еритроцитите също се намалява във връзка с абсорбцията на повърхността на еритроцитарните мембрани на белтъците на плазмата, преди всичко на фибриногена. Нарушенията на деформирането на еритроцитите има място при измененията на липидния спектър на кръвта, преди всичко при нарушението на съотношението холестерол/фосфолипиди, и при наличието на продукти на перокисното окисляване на липидите. Изменението на свойствата на еротрицитните мембрани се съпровожда с понижаване на техния повърхностен заряд с последващо образуване на еритроцитни агрегати. Сумарно това повишава лепкавото съпротивление на кръвотока на ниво артериол (резистивни съдове) и е важен фактор за повишаване на АН.
Данните от научните работи свидетелстват за нарушение на функционалната активност на тромбоцитите още в ранния стадий на АХ, което се проявява в повишаване на тяхната агрегационна активност, в повишаване на чувствителността към индукторите на агрегацията.
Причини за повишаването на агрегационната активност на тромбоцитите при АХ могат да бъдат активирането на СНС (за сметка на хиперкатехоламинемията), РААС с повишаване ренина на плазмата, което провокира образуването на вътрешно-съдови еритроцитно-тромбоцитарни агрегати, хемолиза на еритроцитите и освобождаване на АДФ (аденозиндифосфат). Дислипидемията има съществен принос във функционалната хиперактивност на тромбоцитите. Увеличаването на съдържанието на общия холестерол, на LDL холестерола и на vLDL холестерола предизвикват хиперсекреция на тромбоксан А₂ (мощен вазоконстриктор) с повишаване на АгТр. Това е свързано с наличието на повърхността на тромбоцитите на рецепторите апо-В и апо-Е на липопротеините.
Активирането на тромбоцитите може да бъде свързано с ендотелната дисфункция, с възникването на дисбаланс между изработката на активиращи и блокиращи механизми, а по-нататък и с ремоделиране на съдовата стена.
През последните години е натрупан значителен опит за продължителното използване на различните АСЕ-инхибитори в програмата за лечение на сърдечносъдовите заболявания. Например изследванията BRILLIANT документират, че при болните с АХ и ЗД с албуминурия лизиноприлът намалява албуминурията по-ефективно от нифедипин SR при съпоставим хипотензивен ефект. Изследването EUCLID потвърди наличието на нефропротективен ефект при пациентите със ЗД І тип. Кардиопротективният ефект на лизиноприла при ХСН от различна етиология е демонстриран в изследването ATLAS, в което бяха включени 3164 пациенти. На фона на високите дози лизиноприл (до 35 мг) сред наблюдаваните пациенти е отбелязано понижаване на риска от общата смъртност с 12%.
В групата на пациентите, които вземаха високи дози лизиноприл, броят на хоспитализираните беше по-нисък:
а – с 13% при хоспитализация в следствие на различни причини
б – с 16% при хоспитализация в следствие сърдечносъдови заболявания
в – с 24% при хоспитализация в следствие на сърдечна недостатъчност.
Получените резултати показват, че лизиноприлът е един от най-безопасните АСЕ-инхибитори, дори когато са предписани високи дози, броят на отмяната на препарата заради развити странични ефекти в групите на ниските (2,5-5 мг) и на високите (32,5-35 мг) дози бе еднакъв – 6,7% и 6,8%.
Високото качество на Lisigamma® се потвърждава и при съпоставката на биоеквивалентност с оригинален препарат. В нашите изследвания хипотензивната ефективност на Lisigamma® , като АСЕ-инхибитор, в програмата за лечение на АХ се опосредства чрез прякото понижаване на активността на РААС и индиректно чрез нормализацията на реологичните компоненти на кръвта (понижаване агрегационната активност на тромбоцитите, повишаване електро-форетичната подвижност на еритроцитите) при налична тенденция към нормализиране на биохимичните кръвни показатели (нормализиране нивото на гликемията, ИА и понижаване концентрацията на ФГ).
По такъв начин АСЕ-инхибиторите са голяма група лекарствени препарати, притежаващи многокомпонентна антихипертензивна ефективност и добра поносимост. През последните години са получени убедителни доказателства, че АСЕ-инхибиторите са способни да подобрят в перспектива прогнозата при болни от АХ, особено съчетана със ЗД и атерогенна дислипидемия. Използването на Lisigamma® е перспективно при лечението на сърдечносъдови заболявания и по-точно на артериална хипертензия и се нуждае от по-нататъшно натрупване на клиничен опит.
Сп. “Русский медицинский журнал”, Репринт, 2007
Всички права запазени © 2008-2009 Българска Генерична Фармацевтична Асоциация
http://www.bgpharma.bg
Система за електронни публикации, създадена от Майндкрафт ООД - http://www.mindcraft.biz