В дадения обзор са сумирани данни от най-значими клинични изследвания на лизиноприл – един от най-добре изучените инхибитори на АCE. Резултатите от тях са основание за приложение на препарата като монотерапия или в комбинация с други хипотензивни средства (в това число и с тиазидни диуретици) за лечение на артериална хипертензия. Обосновано е приложението на лизиноприл като препарат от първостепенно значение за болни със сърдечна недостатъчност. Доказано е, че при хемодинамично стабилни болни с остър инфаркт на миокарда той способства за успешното им оцеляване. Посочват се и резултати от изследвания на лизиноприл при болни със ЗД и диабетна нефропатия.
Клинико-фармакологични свойства на лизиноприла
Особеност на химическата структура на лизиноприла е присъствието на карбоксилна група, която се свързва със съдържащия цинк домен на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ). За разлика от по-голямата част от другите инхибитори на АСЕ лизиноприлът не е пролекарство. Когато се всмуква в стомашно-чревния тракт, той не се подлага на по-нататъшно метаболитно превръщане и се изкарва в неизменен вид чрез бъбреците. Бионаличността на препарата е достатъчно вариабилитетна – средно 30%. Лизиноприлът не е липофилен и практически не се свързва с белтъците в плазмата.
Важна особеност на лизиноприла е неговото продължително действие. Ефектът от него се проявява час след вземането му вътрешно, пикът на действие се развива след 4 до 6 часа, а продължителността му достига до 24 часа, което осигурява удобен режим за предписването му – веднъж на 24 часа.
Доказано е, че препаратът е безопасен и не се нуждае от корекция на дозата при клирънс на креатинина над 30 мл/мин. При клирънс на креатинина под 30 мл/мин е необходимо да се започне терапия с ниски дози (2,5 – 5 мг/ дневно) и да се контролира нивото на калия и креатинина в кръвта.
При лечението на артериална хипертензия (АХ) началната доза от препарата съставлява 5-10 мг дневно, след което се увеличава до 40 мг дневно. Установено е, че при повишаване на дозата до 80 мг дневно не настъпва допълнително понижаване на АН. За усилването на хипотензивния ефект е допустимо комбинирана терапия с тиазидни диуретици.
При сърдечна недостатъчност е препоръчително лечението с лизиноприл да започне с доза 2,5-5 мг дневно с последващо титриране до 40 мг дневно при систолно АН (САН) над 100 мм ж.ст.
При остър инфаркт на миокарда е възможно ранно предписване на лизиноприл ( в първите 24-48 часа) на хемодинамично стабилни болни. Началната доза е 5-10 мг.
При болни с диабетна нефропатия за начална доза от препарата се смята 10 мг дневно с по-нататъшна корекция до 20 мг дневно.
Най-честият страничен ефект от лизиноприла е сухата кашлица. При едно голямо постмаркетингово изследване при 10 289 болни бе доказано, че освен суха кашлица най-чести странични реакции са виенето на свят (2,3%), главоболието (2,1%), слабостта (1,7%) и гаденето (1,0%). Броят на тези нежелателни явления не е голям и не превишава този при приложението плацебо.
При едно голямо популационно наблюдателно изследване бе установено, че лизиноприлът съществено не влияе на нивото на креатинин в кръвта. Сред 18 977 болни, които получаваха лизиноприл в продължение на 6 месеца, увеличение на креатинина до 2,5 мг/дл и над това е отбелязано само при 31 пациента. Същественото нарастване нивото на креатинина по правило бе свързано с тежкото протичане на сърдечната недостатъчност, с обезводняването или с наличието на съпътстващи заболявания.
През последните години на пазара се появиха редица генерици на лизиноприла, съпоставими по фармако-кинетика с оригиналния препарат. Един такъв препарат е Lisigamma (Woerwag Pharma, Германия). Препаратът се произвежда в дозировки от 5, 10 и 20 мг, което е удобство за предписването на болни с различна патология и е регистриран за приложение по всичките четири основни показатели.
Лизиноприл при АХ
В продължение на много години лизиноприлът се прилага за лечение на АХ и понастоящем са натрупани множество данни, които потвърждават неговата добра ефективност.
При лечението на АХ еднократният прием на ден съществено повишава привързаността на пациентите към терапията. Ефективността от този режим на дозиране е доказана с помощта на 24-часово мониториране на АН. Доза от 20 мг бе предписана на първата група от болни в 8.00, на втората – в 16.00 и на третата – в 22.00 ч. Степента на понижаване на АН и продължителността на хипотензивния ефект бяха еднакви във всичките три групи. При вземането на препарата в 22.00 ч. в най-голяма степен се предотвратяваше сутрешното покачване на АН, свързано с максималния риск от сърдечносъдови усложнения. Вероятно тази схема на предписване на препарата е за предпочитане.
Редица изследвания сочат, че по хипотензивна ефективност лизиноприлът е съпоставим с другите инхибитори на АСЕ. Така например, при директно сравняване на ефективността от комбинациите на еналаприл и лизиноприл с диуретика хидрохлортиазид (ХХТ) чрез мониториране на АН се доказа, че еквивалентна хипотензивна активност притежават 18 мг еналаприл + 8 мг ХХТ и 17 мг лизиноприл + 6 мг ХХТ. При едно рандомизирано изследване на 181 пациенти с АХ бе потвърдено, че хипотензивната активност на лизиноприла в доза от 10 мг на ден и на зофеноприла в доза от 30 мг на ден е еднаква. По такъв начин при лечение на артериална хипертония целеви дози за инхибиторите на АСЕ могат да бъдат 50 мг 3 пъти дневно за каптоприла, 20 мг дневно – за еналаприла, 40 мг дневно – за лизиноприла и фозиноприла.
Хипотензивната ефективност на лизиноприла също така е съпоставима с ефективността на препаратите от другите групи. Така например, се оказа, че по степен на хипотензивен ефект лизиноприлът в доза от 20 мг дневно не се отличава от β-рецепторния блокер небиволол в доза от 5 мг дневно.
Лизиноприлът не отстъпва по ефективност и на антагонистите на калция. Едно датско обединено изследване сравнява ефективността и поносимостта на 10-20 мг дневно лизиноприл и 5-10 мг дневно фелодипин при болни с АХ І-ІІ степен. Лизиноприлът се понася по-добре от болните, броят на страничните ефекти при неговото използване се оказва по-нисък.
Норвежко многоцентрово изследване извърши преценка на хипотензивната ефективност, поносимост и влияние на лизиноприла и нифедипина върху качеството на живот на 828 пациенти с АХ І-ІІ степен. Средната доза лизиноприл в края на изследването съставляваше 18,8 мг дневно, нифедипин – 37,4 мг дневно. Лизиноприлът се оказа по-ефективен за понижаването на систоличното АН (САН) и на диастоличното АН (ДАН), страничните ефекти при него са по-редки. И двата препарата еднакво влияят на качеството на живот на болните.
Изследването TROPHY чрез 24-часов холтер за АН прави сравнение между хипотензивната ефективност на лизиноприла и ХХТ. В изследването бяха включени 124 болни с АХ и затлъстяване. Предписано им бе лизиноприл в доза от 10-40 мг дневно, ХХТ – 12,5 – 50 мг дневно. Продължителността на лечението бе 12 седмици. Двата препарата достоверно понижиха АН, а ДАН по-силно се понижи в групата на лизиноприл. По правило при мъжете лизиноприлът е по-ефективен, отколкото ХХТ, при жените ефективността от двата препарата се оказва еднаква. При болните от негроидната раса по-ефективен се оказва диуретикът, при европеидите – инхибиторът на АПФ. При разделянето на болните на групи според типа циркаден ритъм на АН се оказа, че нондиперите (болни със степен на понижаване на АН<10%) еднакво реагират на терапията и към двата препарата, а при диперите (болни със степен на нощно понижаване на АН 10-20%) лизиноприлът проявява по-висока ефективност.
Няколко изследвания сравниха ефективността на лизиноприла и блокерите на ангиотензиновите рецептори (АРБ). Еднаква степен на ефект притежаваха 80 мг дневно телмисартан и 20 мг дневно лизиноприл. Също така съпоставима се оказа и ефективността на лизиноприла и лозартана. При пациенти с тежка АХ комбинация от 8 мг кандесартан и 12,5 мг ХХТ дневно се оказа еквивалентна по ефективност с комбинация от 10 мг лизиноприл и 12,5 мг ХХТ.
В голямото изследване PREVAIL (The Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) бяха включени 1213 пациенти с АХ І-ІІІ степен (САН – 160-220 мм ж. ст., ДАН -95-110 мм ж. ст.). Болните бяха рандомизирани за прием на валсартан в доза от 160 мг дневно или на лизиноприл от 20 мг дневно. При необходимост към терапията се добавяше и ХХТ. Общата продължителност на лечението беше 16 седмици. Понижаването на АН се оказа идентично в двете групи на лечение – 31,2/15,9 мм ж. ст. и 31,4/15,9 мм ж. ст. съответно.
Комбинираната терапия с валсартан и амлодипин бе съпоставима по ефективност с комбинацията от лизиноприл + ХХТ. В двойното сляпо рандомизирано изследване бяха включени 130 болни с АХ ІІ ст. Пациентите получаваха валсартан от 160 мг дневно и амлодипин от 5-10 мг дневно или лизиноприл от 10-20 мг дневно и ХХТ 12,5 мг дневно. Оказа се, че двете комбинации са равнозначни при понижаване на АН и еднакво добре се понасят от пациентите.
Влияние на състоянието на органите-мишени
Едно от важните изисквания, предявявани към съвременните хипотензивни препарати, се явява тяхното протективно действие по отношение увреждането на основните органи-мишени при АХ, преди всичко развитието на хипертрофия на миокарда на лявата камера (ЛК) и на нефропатия. Освен това съществен момент е влиянието на хипотензивната терапия върху еластичността на артериите и на функцията на ендотела на съдовете – фактори, непосредствено свързани с активността на атеросклеротичното поражение и риска от развитие на сърдечносъдови усложнения. Натрупани са достатъчно доказателства за протекторния ефект на лизиноприла по отношение на органите-мишени. Лизиноприлът предотвратява развитието на хипертрофия на миокарда на ЛК и при продължително лечение води до намаляване на неговата маса. В изследването SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of blood Pressure and Lisinopril Evaluation) пациентите в продължение на една година вземаха лизиноприл в доза от 20 мг дневно, при необходимост в комбинация с ХХТ – в доза от 12,5-25 мг дневно. Лизиноприлът не само достоверно понижи АН (по данни на офисното измерване и на 24-часовия холтер), но и предизвика обратно развитие на хипертрофията на миокарда на ЛК.
В изследването ELVERA (Effects of amplodine and Lisinopril on Left Ventricular mass) при 85-те болни, които вземаха лизиноприл в доза от 10 – 20 мг дневно в продължение на 2 години, индексът на масата на миокарда се намали с 25,7 г/ м².
Обемът на лявото предсърдие е фактор за риска от развитие на редица сериозни усложнения, от които най-често е предсърдното мъждене. Потвърдено е, че терапията с лизиноприл способства за намаляване обема на лявото предсърдие и намаляване фракциите на митралната регургитация дори при болни с органично поражение на клапите на сърцето.
В друго, подобно по дизайн изследване на 69 болни с АХ, които до този момент не бяха прилагали антихипертензивно лечение, вземаха амлодипин в доза от 5-10 мг дневно или лизиноприл в доза от 5-20 мг дневно в продължение на 12 месеца. И в двете групи се наблюдаваше еднакъв регрес на дебелината на интима-медиа на каротидните артерии. При това луменът на каротидните артерии в края на лечението се оказа значително по-голям в групата с лизиноприл, което вероятно е свързано с благоприятните структурни изменения на стената на каротидните артерии при лечението с инхибиторите на АСЕ.
Подобряването на ендотелната регулация на тонуса на фона на терапията с лизиноприл е показано в неголеми изследвания при пушачи и болни с дислипидемия.
Изследването ALLHAT
Най-голямо клинично изпитание на лизиноприл при болни с АХ бе изследването ALLHAT, резултатите от което подробно бяха обсъждани.
В това изследване 15 255 болни вземаха диуретика хлорталидон в доза 12,5-25 мг дневно, 9048 болни – амлодипин по 2,5-10 мг дневно, 9054 болни – лизиноприл по 10-40 мг дневно. Нито един от прилаганите препарати не показа предимство в способността си да предотврати настъпването на така наречената комбинирана крайна точка (инфаркт на миокарда + смърт поради сърдечносъдови причини) и да понижи общата смъртност. Лизиноприлът до известна степен отстъпва на хлорталидона в способността си да предотврати инсулти, хоспитализация при стенокардия и влошаване на протичащата сърдечна недостатъчност. Може би това е свързано с неговия по-слаб хипотензивен ефект в сравнение с хлорталидона. Различията особено силно се открояват при лица от негроидната раса, които имат ниска чувствителност към инхибиторите на АСЕ. В същото време терапията на АХ с лизиноприл при болни -европеиди бе по-успешна. Така например, той имаше значително превъзходство над амлодипина при профилактиката на декомпенсация на сърдечна недостатъчност при бели хора. При болните от негроидната раса лизиноприлът и амлодипинът съществено не се различаваха по ефективност.
Към най-интересните резултати от изследването могат да се отнесат данните за намаляване риска на развитие на нови случаи на захарен диабет (ЗД) при болни, които вземаха лизиноприл, в сравнение с тези, които приемаха хлорталидон. Броят на новите случаи на ЗД, появили се 2 г. след започване на лечението, беше почти два пъти по-голям в групата с хлорталидон, отколкото в групата с лизиноприл. Същата тенденция се запази и след 4 години. Болните, които вземаха лизиноприл, показаха по-ниско ниво на глюкоза в кръвта. Тези различия станаха достоверни още две години след започване на изследването и останаха статистически значими до неговото завършване.
Подобен ефект най-често се свързва с блокадата на ренин-ангиотензиновата система, но механизмът на влияние на инхибиторите на АСЕ и АРБ върху профилактиката на развитие на инсулинова резистентност до край не е изяснен.
В рамките на изследването ALLHAT се провеждаше генетично подизследване GenHAT, което имаше за цел да установи влияят ли генетичните маркери на ефективността на хипотензивната терапия. Първите резултати от изследването вече са публикувани. Основни гени, които вероятно определят ефективността на лизиноприла, са генът на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) и неговият полиморфен маркер от типа I/D. Предварително бе доказано, че при носителите на алел D се наблюдава по-високо ниво на експресия на гена АСЕ и по-висока активност на ренин-ангиотензиновата система. Смята се, че носителите на алел D са предразположени към развитие на сърдечносъдови усложнения. Изследването GenHat не разкри асоциация на този алел с ефективността от терапията с лизиноприл.
Други показания при предписването на лизиноприл
ЗД и диабетна нефропатия
При болните от ЗД терапията с инхибиторите на АСЕ способства не само да се забави прогресирането на увреждането на органите-мишени, на първо място на нефропатията, но и да се повиши чувствителността на тъканите към инсулина. Съществуват доказателства за ефективността на лизиноприла при тази група от болни.
Многоцентровото изследване EUCLID (Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patiens with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria) проучи влиянието на лизиноприла за прогресирането на диабетната нефропатия и ретинопатия при болни със ЗД тип 2 без АХ. Терапията се провеждаше в продължение на 2 години. До момента на завършване на изследването нивото на микроалбуминурия в групата с лизиноприл беше с 18,8% по-нисък, отколкото в групата плацебо. Максимален беше ефектът при болните, които в началото на изследването страдаха от нефропатия. При пациентите, които вземаха лизиноприл, нивото на гликирания хемоглобин бе достоверно по-ниско (6,9 в сравнение със 7,3%). Прогресиране на ретинопатията бе отбелязано при 13,2% от болните в групата с лизиноприл и при 24,3% - в групата плацебо.
Цел на изследването CALM (The candesartan and lisinopril microalbuminuria study) беше да се направи сравнение на ефективността от монотерапия с кандесартан, лизиноприл и комбинирана терапия с тези два препарата при 199 пациенти с АХ, микроалбуминурия и ЗД тип 2. Основни критерии за включване в изследването бяха ДАН 90-110 мм жив.стълб и отношение креатинин/албумини 2,5-25 мг/ммол след 2 седмици вземане плацебо. Главни параметри, според които се преценяваше ефективността на терапията, бяха нивото на АН и степента на микроалбуминурия. Болните получаваха лизиноприл от доза 20 мг дневно или кандесартан 16 мг дневно в продължение на 12 седмици. В края на периода понижаването на АН беше еднакво и в двете групи. При предписването на лизиноприл се отбелязва тенденция към по-голяма степен на понижаване на екскрецията на албумините с урината. След това една трета от болните продължиха монотерапията с лизиноприл, една трета – монотерапия с кандесартан, а още една трета – комбинирана терапия с тези препарати в продължение на 12 седмици. Комбинираната терапия се оказа по-ефективна, отколкото монотерапията с всеки един от препаратите, ако се съди от влиянието върху нивото на АН. Регресът на микроалбуминурията в групата с комбинирана терапия също беше най-значителен – с 50%. Но в този случай комбинираната терапия се оказа достоверно по-ефективна само в сравнение с кандесартана (р=0,04). При сравняване с монотерапията с лизиноприл достоверни различия, свързани с влиянието върху микроалбуминурията, не бяха констатирани.
Резултатите от тези и други подобни изследвания позволяват да се препоръча лизиноприл на болни с диабетна нефропатия.
Остър инфаркт на миокарда
Лизиноприлът беше един от първите инхибитори на АСЕ, чиято ефективност бе доказана при остър инфаркт на миокарда (ИМ). Изследването GISSI – 3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Soprav-vivenzanell΄Infarto miocardico) бе посветено на изучаването на ефективността на лизиноприла, нитратите и техните комбинации при пациенти с остър ИМ. В изследването бяха включени 19 394 болни. Терапията с нитрати или лизиноприл започваше не по-късно от 24 часа от момента на поява на симптомите на ИМ. Дозата лизиноприл беше 5 мг дневно. Оказа се, че само в групата от болни, които вземаха лизиноприл, към 6-ата седмица от терапията бе отбелязано достоверно понижаване на смъртността – със 7,7%, и на първична комбинирана крайна точка (смърт + систолна дисфункция на лявата камера ) – с 11%. Различията в риска от развитие на неблагоприятни изходи се запазиха и 6 месеца след ИМ. Освен че в групата с лизиноприл се понижаваше риска от развиване на тежка дисфункция на ЛК, намаляваше се и нейното ремоделиране. Влиянието на лизиноприла върху прогнозата при ИМ бе особено значимо сред болните от ЗД. Важно е да се подчертае, че предписването на лизиноприл е показано при хемодинамично стабилните болни. В групата на пациентите, които към момента на рандомизация бяха със САН по-ниско от 120 мм жив. стълб, честотата на развитие на тежка хипотензия и риск от неблагоприятен изход при употреба на лизиноприл бяха по-високи, отколкото в групата плацебо.
В изследването SMILE-2 (Survival of Myocardial Infarction) се проведе директно сравняване на ефективността на двата инхибитора на АСЕ при остър ИМ – зофеноприл в доза от 30–60 мг и лизиноприл – 5-10 мг дневно. Двата препарата се предписваха на болни, които получаваха тромболитична терапия. Лечението с инхибитори на АСЕ започваше не по-късно от 12 часа след завършването на тромболизата и продължаваше 42 дни. В изследването бяха включени всичко 1024 болни. Не бяха установени достоверни различия в риска от сърдечносъдови усложнения и в двете групи, които бяха лекувани.
Хронична сърдечна недостатъчност
В изследването ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) се извърши сравняване на ефективността от високите (32,5-35 мг дневно) и ниски (2,5-5 мг дневно) дози лизиноприл при лечението на сърдечна недостатъчност. В изследването участваха всичко 3164 болни с ХСН ІІ-ІV ФК (NYHA), които имаха фракция на изтласкване по-малка от 30%. В групата на болните, които получаваха високи дози от препарата, най-силно се понижи рискът от нови хоспитализации поради влошаване на протичането на сърдечната недостатъчност – с 24%. Освен това в тази група се наблюдаваше тенденция към понижаване на общата смъртност – с 8%, недостоверно – и на смъртността от сърдечносъдови причини – с 10%, недостоверно, а също така и достоверно се намали рискът от обща смъртност и при всички хоспитализирани случаи – с 12%, р= 0,002. Най-добър се оказа ефектът от високите дози лизиноприл при болни с висок ФК на сърдечна недостатъчност. Употребата на високи дози лизиноприл беше също така за предпочитане и от фармако-икономически позиции.
Оттук следва, че лизиноприлът е един от най-известните и добре изучени препарати в групата на инхибиторите на АСЕ. Голямата база от доказателства е основание за широкото приложение на лизиноприла в кардиологичната практика.
Сп. “Медицинский журнал фарматека”, 12/2007
*Л.О.Минушкина,
УНМЦ на УД към Президента на РФ, Москва
Всички права запазени © 2008-2009 Българска Генерична Фармацевтична Асоциация
http://www.bgpharma.bg
Система за електронни публикации, създадена от Майндкрафт ООД - http://www.mindcraft.biz